近年來，利用生成式深度學習方法在新功能蛋白質設計方面取得了顯著進展。目前包括 RFdiffusion（RFD1）和 BindCraft 在內的大多數方法，均採用氨基酸殘基水平的蛋白質表示，已能夠成功設計蛋白質單體、組裝體以及蛋白質-蛋白質相互作用體系，但其分辨率仍不足以精確設計與非蛋白質組分（如小分子配體與核酸）發生特異性側鏈相互作用的結構。
RFdiffusion2（RFD2）雖然在這一侷限上有所克服，但其擴散過程仍侷限於殘基層面，難以進一步拓展至與非蛋白質組分形成額外的側鏈相互作用。現有研究表明原子級擴散過程可用於生成蛋白質主鏈，並可擴展至側鏈建模，但這些嘗試仍未實現與非蛋白質組分間相互作用的有效建模。
基於此，諾獎得主 David Baker 團隊推出了 RFdiffusion3（RFD3），能夠在配體、核酸及其他非蛋白質原子組成的結構中生成蛋白質三維構象。 由於該模型對所有聚合物原子均進行顯式建模，因此能夠更簡便、更高效地處理諸如酶設計等任務中的複雜原子級約束條件。RFD3 原生的全原子架構還大大簡化了原子級約束的規範，提供了對氫鍵、配體接觸及核酸相互作用的精確控制。
不同於 AlphaFold3（AF3）依賴計算密集的 Pairformer 模塊從輸入序列中提取距離等信息，研究團隊將信息提取模塊設計得更為輕量，使得 RFD3 將 Pairformer 的層數從 48 層大幅縮減至僅 2 層，從而顯著降低計算開銷，最終模型僅包含 1.68 億可訓練參數。 研究團隊通過設計並實驗表徵 DNA 結合蛋白與半胱氨酸水解酶，展示了 RFD3 的廣泛適用性，其能夠基於任意非蛋白質原子環境快速生成受複雜原子級約束引導的蛋白質結構，將進一步拓展蛋白質設計所能實現的功能範圍。
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效果演示
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稍等片刻後，下滑顯示 RFD3 進行的結構預測結果。
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